病例挑战：复发性脑膜炎奈瑟菌感染的幕后元凶

案例介绍

患者，女性，28岁，因突发性头痛、发热、皮疹来到我院急诊科。病人身体健康，在治疗的第一天早上醒来时出现了严重的头痛。扑热息痛或布洛芬不能缓解。恶心、呕吐无出血，无胆汁物质一次缓解。然后病人又睡着了，几个小时后又醒来，因为播散性肌痛。此时，患者体温为37.7℃，腹部、胸部、右臂均出现皮疹，皮疹小、红、平，无瘙痒、无疼痛。

患者9岁时有细菌性脑膜炎，症状与发病相似。无中耳炎、鼻窦炎、肺炎及皮肤感染史。发病前10个月出现一次阵发性肾结石绞痛和肾结石自排泄。此外，病人有焦虑症病史。目前，口服西酞普兰、雌激素和孕酮混合避孕。病人抱怨说，他很早就接种了奈瑟菌脑膜炎疫苗和奈瑟菌脑膜炎疫苗。没有药物过敏史。

患者目前独居，为职业律师，近期未曾到新英格兰以外的地区，未接触病人。最近有新男朋友，但性生活 不活跃。不吸烟，不接触毒品，极少喝酒。其父母居住于附近，患者曾接触父母所豢养的两只狗，未曾接触其他动物，近期无蜱、虱、蚊虫叮咬史。否认家族免疫缺 陷病及自身免疫性疾病病史。

体格检查：肾清，体温37.3℃，脉搏92次/min，血压122≤68 mm/min，呼吸18次/min，呼吸时血氧饱和度100%。胸部、腹部和大腿在出血点散落，右肩可见紫癜样病变，触觉柔软，无皮下扭转感(图1)。在其他医学检查中没有发现异常。

图1腹部和肩部的照片。病人腹部的出血点(如图所示)。(1)入院时胸部、大腿散在；右肩软组织紫癜样病变(FIG)。b)。

实验室检查：红细胞压积、血红蛋白、红细胞、血凝常规、乳酸、肾功能、血钙、总蛋白、白蛋白、球蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、脂肪酶均正常。其他结果见表1。流感病毒，呼吸道合胞病毒试验阴性。

尿检出微量酮、尿胆红素、尿潜血、白蛋白和尿胆原。高倍镜下可见白细胞3≤5/超倍体、红细胞5≤10/超倍体、细菌、过渡细胞、肾小管上皮细胞、鳞状细胞、无定形晶体和粘蛋白。头孢曲松钠、万古霉素、阿昔洛韦、地塞米松分别在血、尿培养及淋巴管穿刺后给予头孢三嗪钠、万古霉素、阿昔洛韦和地塞米松治疗。脑脊液(CSF)结果见表1。

*参考血糖值乘以0.05551~mmol/L，胆红素值为17.1~μmol/L，磷值为0.3229~mmol/L，镁数为0.4114~0.4114 mmol/L，不适合非妊娠期间无相关疾病的成人，不适合所有患者。

在到达急诊室后的90分钟内，病人的体温上升到39℃，脉搏上升到每分钟122次。之后，病人的躯干、手臂和腿部出现了新的出血点。以扑热息痛、布洛芬、美托克普胺、氯化钾、磷酸钾和磷酸钠为原料，分别用对乙酰氨基酚、布洛芬、美托洛明、磷酸钾和磷酸钠处理。凝血酶原激活时间、纤维蛋白水平、结合球蛋白水平和乳酸脱氢酶均正常，D≤2聚合物785 ng/ml(参考范围<)。病人住院了。入院第一天，患者仍有轻度颈椎病、发热、心动过速、肌痛缓解等头痛症状，无其他变化。继续用三平钠、阿昔洛韦和地塞米松治疗。

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该患者的进行性瘀斑样皮疹表明病程进展迅速，需要及时识别和处理。患者进展的时间轴突出了病例的主要特征(图2)，这可以通过单独的病史收集和体格检查获得，强调基本的临床技能在医疗紧急情况的早期诊断中的重要性。

1全身炎症反应综合征

该病例似乎是一种全身疾病，具有皮肤和中枢神经系统的临床表现。送急诊室时，患者心率>90次/分，白细胞计数>12000 cm~3，符合全身炎症反应综合征(SIRS)诊断标准。

2血管疾病

患者的第二个明显表现为皮肤出血点和紫癜样病变，提示有血管疾病的可能性。同时应注意的是，患者未见牛磺、神经节肾病改变和皮肤扭曲，提示组织坏死或梗死，且无弥漫性紫癜等黄褐斑。

3 脑膜炎

除了SIRS和血管病变外，病人还出现了急性脑膜炎的症状，如突然和严重的头痛，脑脊液显示中性粒细胞增多。对轻度脑脊液的异常检查也可能提示患者处于细菌性脑膜炎的早期。根据一系列临床症状和实验室检查结果以及感染性血管病变的表现，细菌性脑膜炎仍是最有可能诊断的疾病。

3.1引起脑膜炎的细菌

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌、狗咬二氧化碳、化脓性链球菌、立克次体、炭疽杆菌、金黄色芽孢杆菌(革兰阴性杆菌)、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌均可引起脑膜炎。

脑炎奈瑟氏菌感染过程进展迅速，偶有暴发性病程，以败血症、瘀斑、紫癜和脑膜炎为特征。该病原体是成人细菌性脑膜炎的第二常见病因，其中大多数为散发性病例。虽然大多数脑膜炎奈瑟菌感染发生在青少年，但主要发生在25至64岁的成年人。在成人细菌性脑膜炎合并皮疹患者中，2/3的患者被诊断为脑膜炎球菌病，并以皮肤瘀斑为主。49%的成人脑膜炎球菌患者在24小时内治疗，64%的患者出现皮疹，其中大部分为湿疹，1/4的患者患有紫癜、瘀斑，或两者兼有。这与此示例的性能一致。

3.2脑膜炎的其他原因

虽然病程与细菌感染最一致，但鉴别诊断仍需考虑其他原因，如肠道病毒、包括埃博拉病毒、细小病毒、流感病毒感染在内的出血性病毒性疾病。在非感染性传播疾病中，我们应该考虑系统性红斑狼疮和药物性脑膜炎的可能性。

3.3复发性脑膜炎

是。这个病人在童年时得了脑膜炎，成年后又再次发生了什么？终末补体(C5，C6，C7，C8或。(9)缺乏对患者球菌性脑膜炎的易感性，相对轻微(特征为非显性弥漫性血管内凝血，无暴发性紫癜)，恢复迅速。C9除外。此外，其他终末补体缺乏症与复发性脑膜炎球菌有关。

通过与国家卫生局联系，发现9岁脑膜炎病原体为乙型脑膜炎奈瑟菌，故高度怀疑患者存在补体相关疾病，建议咨询免疫学家，帮助评估免疫缺陷。此外，由于考虑到脑膜炎奈瑟菌感染，建议与患者密切接触的人预防口服利福平感染。

在使用抗生素之前，从急诊科采集两组血液样本进行培养。培养24小时后，在两瓶好氧瓶中都能检测到细菌的生长。革兰氏染色显示胞内和胞外革兰氏阴性的咖啡豆样双胞菌(图3)。在固体培养基中回收血液培养基，确认菌群为脑膜炎奈瑟菌。体外试验表明，该菌群对青霉素和头孢曲松钠敏感。革兰染色发现脑脊液中有大量的中间粒细胞，但未发现微生物，培养结果为阴性。血培养菌株提交国家卫生局实验室进行血清分型分析。结果表明，该菌株不能分组，而是有囊状。

由于这是病人第二次患有侵袭性脑膜炎球菌病，所以进行了免疫相关的实验室检查。B细胞功能无异常。G、IgA、IgM水平、血清蛋白电泳、C3、C4、B因子正常。而总补体(CH 50)和补体旁路活性(AH 50)的溶血活性下降，CH 50<3U/ml(参考范围63≤145)，AH 50仅为正常水平的12%(参考范围为75≤170)。这表明一个末端补体成分(C5，C6，C7，C8或C9)存在缺陷。结果为C8缺乏症仅13U/ml，参考范围为33≤58 U/ml。

C8.缺乏可显著增加侵袭性脑膜炎奈瑟菌感染的风险。虽然低水平或暂时性脑膜炎球菌可以控制免疫调节作用和随后的细胞吞噬，高或持久的细菌。它需要一个补充系统才能清除细菌。疫苗接种是提高吞噬细胞反应早期调控水平的途径之一，但它破坏了脑膜炎奈瑟菌的防御机制，保护机体免受侵袭性疾病的侵袭。最重要的是终末补语的完整和充分的反应。

治疗和随访

血培养结果显示，头孢曲松钠静脉滴注7d。病人发烧，皮疹完全消退。出院两周后，病人再次确诊，情况良好。患者接种了脑膜炎球菌结合疫苗、13价肺炎球菌结合疫苗和流感嗜血杆菌B型疫苗。我们给她开了口服抗生素，让她患上复发性脑膜炎，不能及时就医。五个月后，病人被重新诊断并第二次接种脑膜炎球菌联合疫苗。对患者的直系亲属进行补体缺乏症检查，发现她姐姐也有C8缺乏症。

终末期补体缺乏症患者的脑膜炎奈瑟菌感染发生率为非终末补体缺乏症患者的7000×10000倍，约50%的终末补体缺乏症患者反复感染奈瑟菌脑膜炎。幸运的是，终末期补体缺乏症患者感染奈瑟菌脑膜炎的情况较轻，死亡率低于非终末期补体缺乏症患者。患者可从B型脑膜炎奈瑟菌疫苗中获益，该疫苗当时在美国尚不存在，是从加拿大成功购买的。

最终诊断

侵袭性脑膜炎奈瑟菌感染伴原发性C8缺乏症。