张鸣鹤治疗强直性脊柱炎用药规律探讨

             [摘要]目的：基于数据挖掘，分析探讨张鸣鹤治疗强直性脊柱炎用药规律。方法：收集与整理张鸣鹤治疗强直性脊柱炎的门诊处方，借助中医传承辅助平台（V2.5），采用该软件集成的规则分析、改进互信息法、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，分析张鸣鹤教授治疗强直性脊柱炎遣方用药规律，并进一步归纳总结其辨治经验。结果：分析统计207首处方，药用频次≥10的药味由高到低依次排序为红花、大血藤、续断、金银花、葛根、羌活、鬼箭羽、两头尖、赤芍、虎杖。 形成核心组合18个，新处方9首。结论：张鸣鹤教授治疗强直性脊柱炎以清热解毒、祛风除湿、活血化瘀为主要治法，并根据临床实际灵活配伍。

              张鸣鹤教授（1928—）系山东省著名中西医结合风湿病专家、名老中医。曾任中国中医学会风湿病学会副主任委员兼山东省分会主任委员，致力于风湿免疫性疾病中医临床与科研50余载，形成了自己独特的风湿病辨治理论与诊疗模式，临床疗效显著。本文采用数据挖掘技术，以“中医传承辅助平台（V2.5）”为工具，对张鸣鹤教授诊治强直性脊柱炎的方剂进行系统分析，深入挖掘药物间联系及组方规律，为进一步阐明其思路和方法提供依据。

1.资料与方法

1.1来源   以2014年1月～2015年7月于山东省中医院门诊张鸣鹤教授接诊的患者处方为研究来源，筛选出强直性脊柱炎患者（参照ACR1984年修订的纽约标准）的完整有效处方共207首。

1.2 分析软件　软件选用“中医传承辅助系统( V2.5) ”，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.3 数据录入　按照“十一五”国家级规划教材《中药学》对处方中所含中药名称进行统一规范后，由双人分别录入至“中医传承辅助平台（V2.5）”，录毕再经双人交叉逐一核对数据内容，以保证数据的准确性、真实性。

1.4 数据挖掘与分析　内容涉及软件平台“数据分析”→“方剂分析”模块，包括频次分析、组方规律分析（基于关联规则）、熵聚类组方分析（核心为改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类）。

1.4.1提取数据源　在“西医疾病”选项中输入“强直性脊柱炎”，筛查提取出全部相关方剂。

1.4.2频次统计　将所有方剂中每味药物的使用频次按降序排列，并将统计结果导出。

1.4.3 基于关联规则组方规律分析　选择“支持度个数”（药物在全部方剂中同时出现的次数）与置信度的合适数值，于“用药模式”中根据药物组合出现频次由大到小顺序排列；“规则分析”与“网络展示”用以表达药物组合的关联，并将其以可视化网格呈现^[4]。

1.4.4 熵聚类组方分析　通过数据的多参数预读并结合经验裁断后，于“新方分析”模块中分别设置相关度与惩罚度，经“聚类”→“提取组合”得出相应数据结果并作进一步处理。

2数据结果

2.1 药用频次　对207首方剂中的药物进行“频次统计”后得出：全部方剂共包含药味49种，总频次2540。将频次≥10的药味由高到低依次排序，如表1。

表1使用频次≥10以上的药物

 方剂中涉及到的药物分类有清热药13种，活血药7种，祛风湿药8种，补虚类7种，温里药8种，其他6种。将上述各类别药物使用频次及所占百分比进行统计，如表2。

表2 药类频次与百分比

2.2 基于关联规则的组方规律分析　在“组方规律”中设置“支持度个数”为90，“置信度”为0.95，对药物组合频数及关联进行分析，并分别统计后列表（见表3,4），其中共包含14种药物，主要有红花、金银花、大血藤、续断、葛根、虎杖、鬼箭羽。数据呈现明显集中趋势，可见组方核心较为稳定。

表3　使用频次≥90的药对组合

表4置信度≥0.95的药对关联规则

           图1  基于关联规则分析结果的网络化呈现（支持度个数≥90）

2.3熵聚类组方分析　将相关度与惩罚度分别设为8,4，通过以上条件约束，对数据进行基于复杂熵聚类的药物核心组合提取，共18个（表5），在此基础上应用无监督熵层次聚类运算，可分析得出新处方9个（表6）。

表5　基于复杂熵聚类的核心组合分析

表6　基于无监督熵层次聚类的新方分析

3 讨论

 研究结果较好地反映了张鸣鹤教授辨治强直性脊柱炎的基本思路。经频次分析发现，张教授治疗本病常用药物有红花、大血藤、金银花、续断、葛根、羌活、鬼箭羽、两头尖、赤芍、虎杖、川芎、独活、川牛膝、桂枝（以上药用频次均大于90次）。在类别统计中，清热药、活血药、祛风湿药使用比例差别较小，此三者总频次所占比例超过全部用药频次的75%。组方规律分析显示方剂中药物组合较为集中且具体，基本形成相对固定的核心组合，可以为“辨病”论治提供有力参考。张鸣鹤教授认为强直性脊柱炎的主要病理因素为热、湿、瘀、虚。《素问·评热病论》言:“……虚邪之风，与其身形，两虚相得乃客其形。”本病发生多在肾虚督空的基础上，风湿寒热邪气乘虚而入，痹阻气血，内外合邪郁久酿生热毒、瘀血。据此，张教授确立了以清热解毒、祛风除湿、活血化瘀为主的治疗方法。热毒炽盛是疾病进展与症状突出的基本病机，治疗中必以苦寒清热药控制病势。研究显示清热药所占比例最大，涉及药味最多，这与张教授主倡“热痹”论的学术观点相符合。其中金银花、大血藤、虎杖3味药的单味使用频次与相互配伍频次均超过100次，并且三者关联程度较高，是清热类药应用中的主要组合。热毒的形成部分源于风湿邪气久蕴酿化，所以化源不尽，病必不除。故须凭借祛风除湿药拔除疾病根本，杜绝变生之源头，方可奏效。本类中药是方剂中的重要组成部分，药有羌活、独活、两头尖、地枫皮等。热毒易致血瘀形成，如《医林改错》言:“温毒在内烧炼其血，血受灼炼，其血必凝。”且热毒、瘀血又可相互胶结，互为因果，使疾病复杂难愈。瘀血为本病发展过程中的必然病理产物，故在治疗中无论病程新久、有无瘀象，张教授均应用活血化瘀之品。研究显示，红花在全部药物及组方中出现频度最高，其味辛，性温，归心、肝经，功善活血通经、祛瘀止痛^[6]，《本草汇言》谓之是 “破血、行血、和血、调血之药”。其作用范围广，功效专宏，可作为活血化瘀的背景用药，根据病情可配伍赤芍、鬼箭羽、川芎、川牛膝、水蛭等。统计还显示，补虚药在组方应用中占据一定比例，反映出张教授攻补兼施、虚实同治的治疗原则，也提示治法上既要攻逐邪实，亦要扶正固本，所谓“正气内存，邪不可干”，药物中尤以补肾壮骨者多，如续断、骨碎补、狗脊、杜仲等。

 在临床实际中，张教授常根据疾病分期或病机变化，在治法上有的放矢，加减配伍灵活精专。疾病活动期，病机以热毒壅盛为主，故治法重在清热凉血解毒，且增加清热药剂量或味数的使用。而考虑到苦寒药物的凝滞之性与伤中败胃之弊，张教授又多于其中佐制少量温里药，一则温中，一则温经通络，如桂枝、制川乌、荜澄茄、吴茱萸等。表5、表6的分析结果一定程度上与这一特点相契合。疾病稳定期，热势渐缓，主要病机转变为瘀血内阻。根据瘀滞程度之不同，使用药味亦相异。轻者可予凉血活血或行气活血，药如赤芍、鬼箭羽、川芎、川牛膝、王不留行等；重者当予破血逐瘀，常涉及虫类药的使用，如水蛭、土鳖虫等。

 针对强直性脊柱炎病变部位及其兼症的精妙配伍，是张教授的又一用方特点。葛根、续断是“组方规律”中出现频度较高的两味药，提示有其特殊的应用价值。强直性脊柱炎最主要临床表现是中轴关节的疼痛、僵直，部位与循行于项背的督脉及膀胱经关系密切。葛根性轻扬升散，长于解肌疏利，《伤寒论》中有葛根可缓太阳经输不利致“项背强几几”之说；续断一味，甘温助阳，有补肝肾、强筋骨、通血脉之功，《本草经输》称其为“理腰肾之要药”。可知此二者为针对颈腰背症状的有效药物。腰骶痛为强直性脊柱炎一般表现，而影像学显示的骶髂关节面破坏是本病的重要诊断依据，提示该关节是主要病所之一。对此张教授常于方中配伍两头尖，其“透”性雄厚，可引领诸药深入骨骱，使药力直达病处；皂角刺与两头尖有异曲同工之妙，可通达四末，常用于双髋或足跟痛的症状。另有根据上下二焦部位的配伍，风湿之邪偏上焦则予羌活配川芎，偏下焦用独活配川牛膝、地枫皮配王不留行；累及髋关节所致的股骨头坏死，则配伍骨碎补、补骨脂、水蛭、皂角刺等；新方分析中的第6个新方是强直性脊柱炎并发虹膜炎的治疗组方，即蒲公英,野菊花,夏枯草。                                                                        
     本文基于数据挖掘手段对张鸣鹤教授治疗强直性脊柱炎的处方进行了较系统分析，并结合其临床实际经验，阐述了张教授对本病的辨治思路及遣方用药规律。而经分析挖掘得出的新组合、新方剂，其中可能包含了有价值的隐性经验，可为临床应用与研究提供参考。

编者按：该文刊载于《山东中医药大学学报》2016年第6期，完整原文见链接。

责任编辑：皋永利