仿制药质量和疗效一致性评价

改革开放以来，随着我国制药行业的快速、持续发展，现有的化学药品批文达到了12.2万个，其中化学药品新注册分类实施（2016年3月4日）前批准上市的化学仿制药多达11.6万个。大量的仿制药有效解决了我国药品短缺的问题，人民群众基本用药需求逐步得到了满足。与此同时，由于各种原因，这些仿制药质量参差不齐，迫切需要改善，而公众对药品质量和创新药的需求也提出了更高的要求。

2016年3月5日，，标志着中国仿制药质量和疗效一致性评价工作的全面展开。

第一节 化学仿制药一致性评价工作及其意义

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。“一致性评价”是对“仿制药质量和疗效一致性评价”的简称，通过一致性评价的仿制药品被认为其质量和疗效与参比制剂等同，可以代替参比制剂（通常为原研药）供医疗使用。

根据《中国上市药品目录集》中的定义，对治疗等效药品的定义“药学等效药品如果同时还具有生物等效，则是治疗等效药品，可认为具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性”。

化学仿制药药品等效分为三个层级，活性成分、剂型、用法用量和适应症等药学性质相同是开展生物等效研究的基础与前提，通过体内生物等效性间接证明其治疗学等效，如图3-4-1所示。

图3-4-1 一致性评价的三个层级

一致性评价的内容既包括原料药的晶形、粒度、杂质和制剂工艺处方、质量标准、溶出行为等药学研究，又包括生物等效性研究。

药学等效药品应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，但形状、刻痕、释放机理、包装、辅料（包括着色剂、矫味剂、防腐剂）、有效期、说明书及贮藏条件等可能存在差异，做到药学等效是比较容易的，但如何做到生物等效却是费时费力又费钱的一件事。

生物等效性（Bioequivalence, BE）研究在一致性评价工作中最为重要，在很多情况下不可或缺。将两个药学等效的药品活性成分或药物替代的两个药品的活性成分以相同的摩尔剂量给药时，如果两成分在其药物作用部位上的吸收速率和吸收程度没有显著差异，则将这两种药品定义为具有生物等效性。通常采用药代动力学终点指标Cmax（峰浓度）和AUC（药时曲线下面积）分别评价吸收速度和吸收程度。如果在受试药品和与参比药品的比较试验中，这两个参数差异大于20%，就认定存在显著差异。

仿制药一致性评价的开展具有深远意义：一是通过一致性评价工作，可使我国仿制药质量得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障。二是有利于降低百姓用药支出，节约医疗费用。通过一致性评价的仿制药，其质量跟原研药相同，临床上优先使用这些“可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。三是有利于提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化。我国是制药大国，但并非制药强国。在国际医药市场，我国还是以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。四是有利于推进供给侧结构性改革。推进仿制药一致性评价有利于增强我国医药产品的国际竞争力，有利于促进医药产业转型升级。

原研药通常指全球首个基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的药物。由于前期巨大的研发投入和专利的垄断保护，原研药在专利期间价格高昂，而一旦专利到期，仿制药立即上市，垄断被打破，药品价格快速下降，形成所谓的专利悬崖。

以辉瑞公司的降脂药物立普妥为例，该药物的销售峰值出现在2006年，当时销售额为130亿美元。2011年立普妥药物专利到期后，该药物的销售额明显下滑，从2011年的95.7亿美元下滑到2012年的39.4亿美元，再到2016年的17.5亿美元。 

但在中国，这一趋势却呈现出了另外一种格局，即使原研药的专利过期，仍能在很长一段时间内保持极高的市场份额。如图3-4-3所示，氯吡格雷、氨氯地平等七种专利过期原研药品的医院销售额占比都在50%以上，赛诺菲的胺碘酮药品销售额占比更是高达98%。

图3-4-2 几种原研药2017年样本医院销售额占比（%）

原研药一度被赋予“超国民待遇”的地位，在定价、招标等环节占尽优势。以氟康唑胶囊50mg为例，按照每一粒胶囊计算，原研企业辉瑞制药的商品名产品“大扶康”的中标价远高于国产仿制药品，如图3-4-4所示。

图3-4-3 部分企业氟康唑胶囊2017年全国中标价

原研药专利到期后，高昂的价格经久不降，销售份额持续占据主导，表面是享受了特殊的政策待遇，但背后的原因则是国产仿制药的质量水平低下，得不到机构、医生、患者的认可。

我国是一个以生产仿制药为主的国家，国内生产的药品中约97%为仿制药，但在与原研药的竞争中，价格与市场份额都处于劣势，造成这种现象的原因是多方面的。仿制药与原研不一致，不能实现临床替代甚至安全无效是主要原因。由于历史原因，国内批准的仿制药品经受标准的变化、审评机构的变更、企业技术落后等因素的影响，国产化学仿制药名称、批文格式、规格、剂型较为混乱，质量和疗效更难以做到与被仿制药品一致。

同时，国产仿制药产品同质化现象严重。在“289产品（2018年底前需完成一致性评价的口服固体制剂）”中，同一产品生产厂家在300家以上的品种多达12个，如图3-4-5所示。

图3-4-4 生产厂家数在300个以上的品种

以往的改盐、改规格、改剂型品种（“三改”品种）未能充分证明临床优势，存在为改而改的现象，导致同一通用名药品的药品剂型、规格、酸根碱基五花八门。以阿奇霉素为例，国产批文多达612个，包含了29个品种，剂型种类繁多，如表3-4-1所示。

表3-4-1 国产阿奇霉素产品及批文数量

美国上市药品中作为参比制剂的阿奇霉素药品仅有片剂、胶囊剂、滴眼液、注射用浓溶液、混悬颗粒和混悬缓释颗粒6种，活性成分均为阿奇霉素。

日本橙皮书中收载的阿奇霉素参比制剂仅有片剂、胶囊剂和干糖浆3种剂型，活性成分均为阿奇霉素一水合物。

国内外对药品质量和疗效一致性评价的认识都经历了一段探寻过程。20世纪70年代早期，研究者就见证了不同患者服用后对药物响应各异甚至欠佳的现象，开始进行认真研究。1971年Lindenbaum等[18]对4名正常的志愿者口服0.5 mg进行了交叉研究，观察到不同生产厂商生产的不同药品中的同一种药物的峰值血清浓度存在显著差异，其中一个药品的峰值血清浓度是其他企业生产的制剂药品的7倍之多。

1977年，FDA颁布了生物等效性法规，并于当年2月7日生效。该项法规阐述了诸如药品、药学等效、药物替代物、生物等效的药品和生物等效性要求等术语定义，并为《1984年药品价格竞争和专利期补偿》法案（又称“Hatch-Waxman法案”）中起到了基础性作用。仿制药证明了生物等效并被认可为治疗等效后，可以在临床上替代原研药的使用，并凭借价格优势与拥有专利期为核心的法律保护和以独占权为核心的行政保护的原研药形成竞争，在患者权益、鼓励创新研发和加速仿制药上市之间形成平衡。

英国在1975年开始对1968年以前上市的36000个品种进行仿制药一致性评价，淘汰率也非常高。

虽然日本药品品质再评价工程于 1998 年正式推行，但第一次大规模的药品再评价工作始于 1971 年，当时是对 1967年9月之前批准上市的药品进行有效性再评价。第 二次评价工作始于1984年，对1967年10月至1980年3月期间批准上市的药品进行质量一致性再评价。第三次即是 1998 年开展的日本药品品质再评价工程，该工程采用了体外溶出实验来代替体内的生物等效性实验进行评价。以较低的代价对口服固体制剂仿制药进行质量一致性和有效性再评价。至今，该工程共完成了730多个品种、7000多个产品。此项工程肩负着对日本药品市场进行优胜劣汰的使命，促使日本制药企业对制剂工艺不断深入研究，大大提升了药品质量，为日本制药企业进军国际市场奠定了基础。同时，对仿制水平低下的中小企业也造成了巨大冲击，400多个不达标的批准文号被注销，产品退出市场[19]。

在我国2008年国家评价性抽验中，发现按照当时的质量标准，仿制药几乎100%合格。但针对有制剂难度的品种（如难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂），我国已上市品种体外溶出行为与原研制剂一致的寥寥无几，很多存在显著性差异，这充分揭示了临床上的差异性。

在2014年中国药品质量安全年会（暨2013年国家药品评价性抽验经验交流会）上，中检院专家在“主会场报告：化学药品质量共性问题分析”中阐述道：“近年来各药检所在评价性抽验中已经发现，多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异，如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。”同时，：“仿制药与原研药相比质量存在一定的差距。对此情况，国家食品药品监督管理局开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。”以上可谓是7年评价性抽验工作的最大收获。

于是，我国从2012年开始制定一致性评价方案，随着调研的深入，我国固体制剂的仿制药质量和疗效一致性评价的评价方法主要经历了三个阶段：

图3-4-5 一致性评价方法的演进过程

经过几年的酝酿，2016年3月，，国家一致性评价政策逐渐明确，主要还是采用生物等效性试验这个“金标准”来评判，与国内外通行的仿制药研发标准一致。比之仅做体外溶出多条溶出曲线，难度与费用大大增加，也引起不少业内人士的争议。面对高标准的一致性评价，企业是苦了，钱是花了，但进步显而易见，改变的不只是药品质量本身，而是制药人的观念和理念，革除的是积重难返的诟病。

2012年1月20日，：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。

但直到2012年底，CFDA才由注册司发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，随后2013年CFDA正式开始推进一致性评价，但因为各种原因推进进度缓慢，到2014年底，一致性评价工作基本陷入停滞状态。

2015年8月18日，，文中明确指出加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。而仅仅在2个月内，CFDA便由办公厅发布《参比制剂选择和确定》、《人体生物等效性研究技术》、《溶出曲线测定与比较》等核心技术方案的征求意见稿。高效迅猛的政策推进速度表明本次一致性评价或将显著区别于第一次。

2016 年3月5日，，要求2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。标志着中国仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。

2016年5月26日，;;有关事项的公告》（2016年第106号），确立了化药仿制药实施一致性评价的评价对象和实施阶段、参比制剂的选择和确立、一致性评价的研究内容和程序、复核检验与核查、保障措施等总体规定。

2013年以来，一致性评价的主要官方文件如图3-4-7所示。

图3-4-6 一致性评价主要文件

1.评价范围：化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。分阶段进行：首批需要通过一致性评价的品种为：凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。首批待评价品种共289个产品，涉及1.7万余个批文，涉及品种通常一个品种多个厂家和批准文号，其中有45个品种的批文数量达到100以上。

289品种目录外的其他化药仿制药口服固体制剂企业可以自行组织一致性评价，“自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”。 

2. 药品生产企业是开展一致性评价的主体。对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号）》，选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）》进行备案。

3. 完成一致性评价研究后，国产仿制药生产企业向企业所在地省级食品药品监督管理部门提交和申报有关资料。未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。已在中国上市的进口仿制药品按照上述要求，。

为了进一步推动仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作的开展，，对一致性评价过程中涉及的产品予以分类，并对各类产品名称及其在评价过程中的使用要求作出说明。（见表3-4-2）

表3-4-2 一致性评价品种分类

仿制药质量和疗效一致性评价成为医药改革中的一项重大举措，对于正本清源，提高药品审评审批质量，调整制药产业整体结构，提升国产药品的国际竞争力，促进医疗医保的可持续发展，具有非常重要的意义。[20]早期，为了解决国内化学药品短缺的问题，实施了一系列政策，解决了很多药品从无到有的困境。然而，由于仿制药仿制标准不一，临床试验数据管理水平不高，加之制剂工艺的落后，导致了大量低水平重复生产的情况。

2016年5月18日，。通告中介绍了口服常释制剂基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）的人体生物等效性试验豁免规则。

BCS系统根据药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）将药品分为四类：

BCS 1类的药物同时具有高溶解性、高渗透性；BCS 3类的药物具有高溶解性、低渗透性。

当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规格同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请免做BE试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验。

对于复方制剂应全面考虑各活性组分的溶解性和渗透性。复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3类药物，应按BCS3类药物要求申请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，。

2018年5月25日，国家药品监督管理局发布了《国家药品监督管理局关于发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告(2018年第32号)》，确定了2018年底前需完成仿制药一致性评价品种目录中可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种。第一批共计公布品种48个，包含：可豁免人体BE品种15个；可申请豁免人体BE品种17个；可简化人体BE品种13个；进行人体PK比较研究，评价安全性品种3个。

BE豁免让仿制药一致性评价更加务实与科学，减少大量不必要的研发工作，促进了仿制药一致性评价工作的顺利进行。

“三改”指改规格、该剂型、改盐，改动后的产品未在欧、美、日获准或无法确定参比制剂的产品。

。改动需从理化性质、稳定性、存储及临床需求等方面证明其科学性与合理性，无法确定参比制剂的应按照《<仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑>（2017年第18号通告）》开展临床试验，为改而改的申请将难获批准。

2018年5月18日，首个“三改”药品恩替卡韦分散片（由普通片改为分散片）通过一致性评价，给企业增加了一些信心。

：支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市。

1.在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市并采用同一生产线同一处方工艺生产的，申请人需提交境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料，，视同通过一致性评价。

2.在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的，企业需按一致性评价的要求，以境外上市申报的处方工艺和生物等效性研究、，审评通过后，批准变更处方工艺，视同通过一致性评价。

3.在欧盟、美国或日本上市但未在中国境内上市的，经临床研究证实无种族差异的，可使用境外上市申报的生物等效性研究、；可能存在种族差异的，应开展相应的临床试验。审评通过的视同通过一致性评价。

所用申报资料应为企业向欧盟、，包括药学研究数据、生物等效性试验资料等。

本政策的实施利好于向欧美注册、申报仿制药的中国药企，将大大促进中国药企的国际化道路。

2017年7月25日，，“找不到或无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。”该文件是对《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等指导原则的补充。

2017年2月13日，，列举了化药仿制药申请中因改规格、改剂型、改盐基而找不到或无法确定参比制剂的情形，其质量和疗效一致性评价需按照《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》进行。其中，改规格、改剂型、改盐基均指在美国、欧盟或日本均未获准上市或无法确定同品种参比制剂的药品。

自从2017年12月29日以来，。后期通过一致性评价的品种将不再分批公布，纳入《中国上市药品目录集》。

截至2018年6月底，已受理和在审评的一致性评价申请共169条，其中口服固体制剂128条，属于“289目录”的产品申请19条；通过一致性评价的申请65个，其中口服固体制剂申请62个，属于“289目录”的产品申请19条。

已受理和在审评审批的产品中，从品种角度看，阿莫西林胶囊等11个品种较多；从治疗大类来看，抗生素和心血管用药排名在前两位。

表3-4-3 已受理和在审评审批的一致性评价申请（申请数前11名）

备注：统计时间截至2018年6月30日

已通过一致性评价的申请中，从品种角度看，苯磺酸氨氯地平片、厄贝沙坦片、瑞舒伐他汀钙片和头孢呋辛酯片的数量位于前四；从治疗大类来看，心血管系统用药申请获得通过的数量最多。

表3-4-4 已通过一致性评价的申请（申请数大于1）

备注：统计时间截至2018年6月30日

仿制药一致性评价时间紧任务重，289目录药品批文数便达到1.77万个，涉及企业更是多达1859家（含42家进口药品企业）。目前来看主要上市公司一致性评价进展符合预期，均希望抢得先机。而从江苏、山西、浙江和安徽及CFDA公布的放弃一致性评价情况来看，品种有取有舍是行业大势。

从目前各种政策来看，通过一致性评价能享受到的优惠也是很明显的。，。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，、产业基金等资金支持。

目前地方政府层面，仿制药一致性评价也有一些鼓励和配套政策。全省范围内有补助政策的地区为四川、甘肃、安徽、福建、河南、江西、北京、重庆、贵州、宁夏；地市层面有补助政策的包括海口、成都、蚌埠、阜阳、广州、绍兴、亳州、新乡、南昌、泰州、济南、威海、哈尔滨。各地开展一致性评价的类型目前主要是三个方面：现金补助50-600万、销售额补助和协调BE资源。

目前在招标采购环节，针对一致性评价品种出台明确方案的省份包括：上海、江苏、山西、陕西、内蒙古、宁夏、吉林、广西、辽宁、湖北等。采购形式基本采取的是挂网采购为主，在价格确定方式上，有一定差别。