清热解毒消痈生肌方药抗胃溃疡机制研究进展

清热解毒消痈生肌方药抗胃溃疡机制研究进展

花梦，董文秀，孙丽，才丽平^*

(辽宁中医药大学 基础医学院，沈阳 110847)

摘要：胃溃疡是消化系统常见病、多发病，目前西医在对胃溃疡发病机制的认识及治疗策略上均取得较大进展，但仍存在西药的不良反应及治疗后复发等问题。中药在胃溃疡治疗中具有一定的优势。胃溃疡活动期患者中医辨证分型以毒热证型为主，采用“清热解毒、消痈生肌”治则，使用复方中药消痈溃得康治疗，临床验证疗效显著，动物实验亦显示具有促进溃疡愈合作用。消痈溃得康的抗胃溃疡机制包括抑制炎症；促进生长因子、三叶因子(TFF-2)表达；促进前列腺素E₂(PGE₂)释放等。 消痈溃得康由黄芪、黄连、蒲公英、苦参、浙贝母、海螵蛸、白及、人参、柴胡、甘草组成，其中多数单味中药的提取物也被证明具有抗胃溃疡的作用。研究表明：甘草及其提取物不仅能够直接杀灭幽门螺旋杆菌(Hp)，还可以通过抑制Hp与胃壁的黏附，减轻Hp感染；黄连、蒲公英、甘草可以减轻胃溃疡的炎症反应；白及甘露聚糖、蒲公英、柴胡皂苷可以抑制胃酸的分泌；蒲公英乙醇提取物、白及中酚类物质、白及多糖琥珀酸酯、黄连总生物碱均具有抗氧化作用；海螵蛸、浙贝母通过促进胃黏液的分泌，海螵蛸能够同时增加一氧化氮(NO)含量而起到保护胃黏膜的作用；人参根提取物可以诱导热休克蛋白27(HSP27)的表达，保护模型大鼠胃黏膜；黄芪可以促进表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）的表达，促进胃黏膜组织修复，提高溃疡愈合质量。复方中药消痈溃得康处方工艺优化及机制解明将进一步提高中药治疗胃溃疡的疗效。

关键词：清热解毒消痈生肌；消痈溃得康；胃溃疡； 机制

Progresses in Anti-gastric Ulcer Mechanism ofQingre Jiedu Xiaoyong Shengji Prescriptions

HUA Meng,DONG Wen-xiu,SUN Li,CAI Li-ping^*

(Laboratory of Molecular Biology, Liaoning University ofTraditional Chinese Medicine, Shenyang 110847，China)

Abstract: Gastric ulcer is a common disease in digestive system.Although modern medicinehas made great progresses in the pathogenesis and treatment of gastric ulcer, manyproblems still exists, such as the side-effects of drugs and the recurrenceafter treatment. Traditional Chinese medicine (TCM) has its advantages ingastric ulcer treatment. TCM doctors find that most of the patients withgastric ulcer in active state (GUIAS) exhibit “toxin-heat” syndrome. Thus inthe treatment of GUIAS, they follow the principle of Qingre Jiedu Xiaoyong Shengji prescriptions. Xiaoyong Kuide Kang prescription has shown significant clinicaleffect on GUIAS patients. Using the Xiaoyong Kuide Kang prescription by following the principle of Qingre Jiedu Xiaoyong Shengji Prescriptions therapeutic strategy,,significant clinical effect has been proved, which is also can be testified in Animal experiments. The mechanismsincludes inhibiting inflammation, increasing the expression of growth factorsand trefoil factors, and promoting the release of prostaglandin E₂andso on. The Xiaoyong Kuide Kang consists of Astragalusmembranaceus，coptischinensis， taraxacum，radix sophorae flavescentis，thunberg fritillary bulb，cuttlefish bone，rhizoma bletillae，ginseng, radix bupleuri and liquorice. Most of the singlemedicine extracts in the prescription have also been confirmed effectiveagainst gastric ulcer. It has been reported that liquorice and its extracts cannot only kill Helicobacter pylori (Hp）directly butalso inhibit Hp adhering to the stomach wall, thus relieving the infection; Coptis chinensis, taraxacum and liquorice can reduceinflammation associated with gastric ulcer; bletilla mannan, taraxacum and saikoside can inhibit the secretion of gastricacid; some extracts have the antioxidant effect, such as dandelion ethanolextracts, phenolic compounds and polysaccharide succinic acid ester from Rhizomabletillae,and the total alkaloidsfrom Coptischinensis as well; thunberg fritillary bulb and cuttlefishbone both can increase mucus secretion to protect gastric mucosa ,the formercan also increase the nitric oxide (NO) production; ginseng root extract canprotect gastric mucosa by inducing heat shock protein 27 (HSP27); astragalus membranaceuscan promote the expression of epidermal growth factor and its receptor,accelerate the repair gastric mucosa and improve the quality of ulcer healing.Optimizing the process and elucidating the mechanism of Xiaoyong Kuide Kangwould further improve the therapeutic efficacy of traditional Chinese medicineon gastric ulcer.

Key words: Qingre Jiedu Xiaoyong ShengjiPrescriptions; Xiaoyong Kuide Kang ; gastric ulcer ; mechanisms

消化性溃疡是指发生于胃和十二指肠的溃疡，世界上约10%的人口一生中有罹患本病的经历。前瞻性的大样本调查统计显示，在全球，消化性溃疡的门诊新症发病率约为0.01%-0.19%(住院数据为0.03%- 0.17%)，一年内复发率为0.12%-1.5% (住院数据0.10%-0.19%)^[1]。胃溃疡和十二指肠溃疡的发病比率约为1:2-3。现代医学认为胃溃疡的发生是由于胃黏膜表面的“损伤因子”和“保护因子”之间的失衡，其中Hp感染被认为是引起胃溃疡的主要危险因素。故胃溃疡的治疗主要使用合成药物消除HP、减少胃酸分泌率和保护胃黏膜。在我国，自然人群的Hp感染率约为54.76%，现症感染率范围为42%-64%，平均为55%^[2]。有文献报道，在对Hp阳性胃溃疡患者的治疗中，三联疗法的治愈率仅为50%^[3]。此外，长期使用西药抗生素治疗容易使Hp产生耐药；而质子泵抑制剂不仅价格较贵，并且还有诸如可引起社区获得性肺炎、增加骨折的发生风险、降低抗凝血药物的疗效等多种副作用以及不良反应。

胃溃疡属于中医胃脘痛、痞满、呕吐、便血、吐血等疾病范畴。传统的中医辨证将胃溃疡分为肝胃不和型、脾胃虚寒型、肝胃郁热型、瘀血阻络型、胃阴亏虚型五个证型。最新流行病学调查了581例胃溃疡活动

期患者，其中83.99%的患者属于中医“毒热”证型^[4]。周学文教授采用“清热解毒、消痈生肌”复方中药－消痈溃得康治疗胃溃疡(活动期)^[5]。消痈溃得康由黄芪、黄连、蒲公英、苦参、浙贝母、海螵蛸、白及、人参、柴胡、甘草组成，以黄芪、黄连为君药, 奏清热燥湿，泻火解毒，补益脾胃，敛疮生肌之功；蒲公英、苦参、海螵蛸等为臣药，清热解毒，散结消肿；白及、人参、柴胡等为佐药，消肿生肌，补益中气；使以甘草缓急止痛，调和诸药。全方共奏清热解毒、消痈生肌、护脾和胃、托毒生肌之功效^[6]。本文通过整理分析国内外近年来相关文献，对“清热解毒消痈生肌”方药抗胃溃疡的作用机制进行全面综述。

1 消痈溃得康促进胃溃疡愈合作用

为了验证消痈溃得康的临床疗效，进行了前瞻性的多中心、大样本、随机对照、双盲双模拟的临床试验，采用胃镜检查进行疗效评价。270例完成前后胃镜检查的患者进入符合方案集分析。其中试验组137例, 总有效率97.97%^[7]。中医症候量化评分综合疗效判定结果显示：患者胃脘灼痛症状、泛酸症状、急躁易怒症状、嘈杂症状、口苦症状、舌苔改善等单项症状疗效评价均优于对照组，试验组用药14 d末临床痊愈率为45.1%，总有效率为99.3%；对照组临床痊愈率为6.9%，总有效率为91.0%^[8]。

为了观察消痈溃得康促进实验性大鼠胃溃疡愈合作用，采用胃黏膜局部投与乙酸的方法制备“毒热证”胃溃疡模型，溃得康组术后24 h后开始经口投与消痈溃得康，给药后不同时间取材，观察胃溃疡愈合情况：与模型组相比，术后第1，4，8，12 d溃疡平均面积明显减小。提示“消痈溃得康”对乙酸所致大鼠胃溃疡模型有良好的治疗作用^[9]。

2 消痈溃得康促进胃溃疡愈合的机制

“毒热”为胃溃疡活动期的主要病因^[10]，消痈溃得康的“清热解毒”作用可能与其抑制Hp，抑制炎症细胞浸润、降低炎症介质释放等降低伤害性因素有关。临床研究结果证明：胃溃疡活动期毒热证患者Hp的感染率高达94%，试验组Hp根除率为39.5%，消痈溃得康明显抑制胃Hp^[11]。消痈溃得康明显降低血清白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8) ^[12]、肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平^[13]；降低胃溃疡模型大鼠血清胃泌素含量，从而达到抑制胃酸、促进溃疡愈合的作用^[14]。

消痈溃得康的“托里生肌”作用可能与其提高PGE₂、生长因子等有益于黏膜修复的因素和NO等胃粘膜血流调节因子有关。消痈溃得康提高血清或胃组织PGE₂水平^{[13, 15]}，TFF-2^{[16, 17]}，表皮生长因子(EGF)的表达^[18]，从而促进黏膜表面黏液分泌，维护胃黏膜的完整性，加强胃黏膜的屏障作用^[15]。消痈溃得康颗粒还可以通过影响大鼠血清NO，一氧化氮合酶（NOS）的含量，起到抗氧化损伤，保护胃黏膜，调节胃黏膜血流量和胃酸分泌的作用^[19]。

3 清热解毒消痈生肌组方中单味药的抗胃溃疡作用

消痈溃得康由黄芪、黄连、蒲公英、苦参、浙贝母、海螵蛸、白及、人参、柴胡、甘草组成。其中甘草、人参、黄芪、柴胡、白及单味药及其提取物本身被报道具有抗胃溃疡作用。

甘草味甘，性平。归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药等功效。甘草的水提取物或甘草酸明显减小吲哚美辛诱导的大鼠胃溃疡面积^[20]。

人参味甘、微苦，性微温。归脾、肺、心、肾经。具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智之功效。人参头的丁醇提取物可以增加盐酸-乙醇、吲哚美辛、幽门结扎胃溃疡模型大鼠胃黏液的分泌，具有保护胃黏膜的作用^[21]。

黄芪味甘，性微温。归肺、脾经。具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌的功效。黄芪水提物对吲哚美辛、幽门结扎法所致的胃溃疡具有抑制作用^[22]；黄芪注射液可以减轻水浸束缚应激法所致的大鼠胃黏膜细胞损伤及组织水肿，改善溃疡指数^[23]；黄芪水煎液可以促进大鼠乙酸所致胃溃疡的愈合^[24]；黄芪乙醇提取物也具有抗胃溃疡的作用，这一作用可能与其中的毛蕊异黄酮的成分有关^[25]。

柴胡味辛、苦，性微寒。归肝、胆、肺经。具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气的功效。柴胡中的多糖成分具有促进大鼠乙酸所致胃溃疡的愈合^[26]。柴胡皂苷可以明显降低应激所致大鼠胃溃疡、冰醋酸致大鼠胃溃疡和幽门结扎大鼠胃溃疡的溃疡指数^[27]。

白及味苦、甘、涩，性微寒。归肺、肝、胃经。具有收敛止血、消肿生肌之功效。白及多糖对胃溃疡有明显的抑制作用，可促进胃溃疡模型大鼠的溃疡愈合^[28]。

蒲公英味苦、甘，性寒。归肝、胃经，为清热解毒、消肿散结之佳品。蒲公英对应激性胃溃疡、幽门结扎法胃溃疡和无水乙醇所致的大鼠胃黏膜损伤模型均具有保护作用^[29]。

4 清热解毒消痈生肌组方中单味药及其提取物的抗胃溃疡作用机制

4.1 抗Hp作用 Hp进入胃后，借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层；再通过其表面的黏附素，启动碳水化合物－碳水化合物或碳水化合物－蛋白类物质反应黏附于胃粘膜表面^[30]；并分泌过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT），以保护其不受中性粒细胞的杀伤。Hp在胃黏膜表面定植后，释放多种致病因子，进而损伤胃黏膜。Hp在胃黏膜损伤部位更容易定植，加重损伤程度，使溃疡不易愈合^[31]。Hp是导致消化性溃疡难治愈、易复发以及出血、穿孔等并发症的主要危险因素之一^[32]。由此可见，抑制Hp向胃损伤部位的“游动”、抑制Hp与胃组织的黏附和直接杀灭Hp均可以达到防治Hp感染的目的。

4.1.1 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物对Hp的毒性作用 甘草中的甘草酸成分和黄酮类物质均可以直接杀灭Hp ^[33]。甘草的黄酮提取物在大鼠实验中被证明有抗Hp的作用^[34]。这种抗菌作用是通过抑制蛋白质合成，抑制DNA回旋酶和二氢叶酸还原酶的机制而发挥作用^[35]。甘草次酸也有抗Hp的作用^[36]。

4.1.2 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物抑制Hp的黏附作用 Hp对胃粘膜的伤害首先是黏附于胃黏膜上皮，抑制这种黏附则可能起到防治胃溃疡的作用。Wittschier等^[37]用荧光素标记Hp，再以甘草水提取物和粗多糖类物质预处理Hp，与人体正常胃粘膜组织切片共同孵育，观察药物对Hp黏附的影响。结果发现甘草的水提取物和粗多糖类物质能够抑制Hp黏附于胃组织表面^[35]。可能与外源性多糖类物质阻断了Hp表面黏附素与胃黏膜上皮细胞间的碳水化合物－碳水化合物或碳水化合物－蛋白类物质的反应有关，这为中药抗菌机制提供了新的视角。

4.2 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物的抗炎作用 炎性细胞浸润及炎性因子参与溃疡发生和愈合过程。炙甘草的乙醇提取物具有明显的抗炎作用,能够抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞的活化^[38]。甘草酸和甘草的水提取物也具有明显的抗炎作用，能够减轻卡拉胶诱导的大鼠爪水肿面积^[20]。蒲公英的乙醇提取物在体外有直接的抗炎作用，能够减少脂多糖诱导的巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2（COX-2）的表达^[39]。黄连具有抑制幽门螺旋杆菌脂多糖引起的大鼠胃部炎症的作用，这种作用可能和抑制TNF-α的生成有关^[40]。

4.3 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物的抑制胃酸的作用 白及甘露聚糖能有效降低胃液总酸度及胃蛋白酶活性，起到抗模型大鼠胃溃疡的作用^[41]。同时，白及甘露聚糖还有一定的抗炎镇痛作用^[42]；蒲公英不仅可以抑制胃酸酸度，还可以通过抑制大鼠胃液的分泌，显著的抑制胃酸的分泌^[43]；柴胡皂苷可以明显降低应激所致大鼠胃溃疡、冰醋酸致大鼠胃溃疡和幽门结扎大鼠胃溃疡的溃疡指数，抑制胃酸分泌、增加胃液PH值、减少胃液分泌以及降低胃蛋白酶活性^[27]。

4.4 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物的抗氧化作用 体外应用DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼，一种十分有效的自由基捕获剂)方法证明蒲公英的甲醇提取物^[39]、白及中的总酚类物质^[44]、白及多糖琥珀酸酯^[45]均具有抗氧化作用。黄连总生物碱在胃溃疡模型体内具有抑制胃黏膜·OH、丙二醛（MDA）含量、恢复SOD活性的作用^[46]。

4.5 “清热解毒消痈生肌”组方中药的提取物增加保护性因素的作用

4.5.1 增加胃黏液分泌 在胃黏膜表面有一层由黏液不断分泌的不可溶性黏液凝胶构成的胃黏膜屏障，使黏膜免受胃酸的腐蚀和胃蛋白酶的消化作用。人参皂苷Rb₁可以通过促进胃黏液的分泌，增加碳酸氢盐的分泌，从而降低胃酸酸性，起到保护胃黏膜的作用。而临床常用的雷尼替丁，作为一种H₂受体拮抗剂，在降低胃酸酸性的同时，也减少了胃黏液的分泌，这不利于胃黏膜屏障发挥保护作用^[21]。海螵蛸、浙贝母通过促进胃黏液的分泌起到降低乙醇所致大鼠胃溃疡的溃疡指数，保护胃黏膜的作用^[47]。

4.5.2 增加NO含量 NO的胃黏膜保护作用主要体现在两个方面：降低胃黏膜对损伤的敏感性和与其他保护因子协同作用，维持胃黏膜的完整性^{[48, 49]}。海螵蛸对乙醇损伤的大鼠胃溃疡具有胃黏膜保护作用，这与其提高损伤胃黏膜NO含量有关^[50]。

4.5.3 诱导热休克蛋白27(HSP27)的表达

热休克蛋白(HSPs)是在正常细胞生长过程中和病理条件下维持细胞完整性的关键因素之一，在胃肠道组织中起保护作用。以人参根的提取物预处理乙醇诱导的大鼠模型，结果发现人参根的提取物可以通过诱导HSP27的表达，起到保护模型大鼠胃黏膜的作用。并且，通过RNA干扰技术下调HSP27的表达，则可增加模型大鼠胃黏膜细胞的死亡^[51]。

4.5.4 促进EGF及其受体的表达 EGF促进上皮增殖，保护胃黏膜免受损伤因子破坏，促进胃溃疡愈合。黄芪可以促进EGF及EGFR的表达，更好的修复胃黏膜组织，提高溃疡愈合质量^[24]。

5 展望

“清热解毒消痈生肌”方药治疗胃溃疡活动期，符合中医理论并具有良好的临床疗效和应用前景，其机制涉及抑制Hp、抗炎、抗氧化、抑制胃酸等损伤因子的作用；提高EGF，TFF-2表达，PGE₂等保护性因素的水平，从而促进胃溃疡的愈合。由于中药复方的多组分、多靶点和多途径的特点，消痈溃得康中起到抗胃溃疡作用的有效成分是什么、药代动力学特点如何？消痈溃得康复对乙醇、应激、非甾体类抗炎药所致胃溃疡模型的有效性如何？消痈溃得康在体外有无促进胃黏膜上皮细胞和血管内皮细胞增殖的作用、如有作用其机制如何尚待深入研究。针对消痈溃得康不同成分的作用机制不同，如何优化组方和制备工艺，富集有效成分、阻断胃溃疡发病机制的各个环节，进一步提高其疗效将是今后研究的重点。

[参考文献]（略）

[责任编辑 邹晓翠]

发表于2015年4月第8期