阿尔茨海默病:一个令人费解的难题

2020-11-26 14:50:15

英国前首相戴维·卡伦梅在上个月的全球痴呆症后遗症会议上说,“痴呆症和癌症一样,是人类最大的敌人之一。”他随后宣布,他将推出世界上最大的痴呆症人口统计数据,在未来10年里,用于痴呆症的资金将翻两番。然而,他也指出了这个挑战:“目前,我们还不完全理解痴呆是如何在大脑中发生的。”在1998年至2011年期间,101种痴呆症药物中只有3种成功上市。

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型,并已在上个世纪被发现。1907年,奥斯阿尔茨海默氏症治疗了一位名叫奥古斯托·威尔德的51岁妇女,一位51岁的老人被报道为“一种奇怪的大脑皮层疾病”。他指出,病人的时间、定位定向力减少,“保留信息的能力严重受损”。

我们对阿尔茨海默病的发病机制了解多少?

在死亡后,阿尔茨海默氏症发现神经元含有“神经缠结”和“沉积在大脑皮层的特殊物质”-我们称之为神经原缠结和淀粉样斑,它们都是阿尔茨海默病的病理标志。从那以后,关于这些损伤是如何侵入大脑的研究一直进展缓慢。直到20世纪80年代,一项综述得出结论:“阿尔茨海默病的病理和病因仍是一个未知的领域.”关于阿尔茨海默病的发病率,现在有三种假设。

最流行的是淀粉样蛋白质假说。这一假说的基础是阿尔茨海默氏症尸检所见的淀粉样斑,它直接毒害细胞并破坏神经传递。这些细胞外斑块分解不溶性β样淀粉样蛋白(Aβ)肽结节,由β分泌酶和γ分泌酶产生分解(APP)。目前,Aβ肽及其前体蛋白的正常功能尚不清楚,但Aβ肽在脑脊液中循环,在沉淀成斑块前产生有毒的可溶性寡聚体或聚集体。

淀粉样蛋白的作用来源于遗传假说有明确证据的假设。家族性或早发性阿尔茨海默病的三个基因编码淀粉样蛋白级联链:APP基因,另一个基因是编码和分泌酶相互作用蛋白的早和早基因。晚发性阿尔茨海默病最常见的基因是AOE,其与大脑中的脂质转移有关。尽管仅有15%的人群携带CD4基因,但大约三分之二的患有阿尔茨海默病的患者是HIV-4携带者,并且通常认为该基因促进A-阿片样肽作为斑块的沉积。

由于APP基因在21号染色体上的过表达,患有唐氏综合征的患者也处于阿尔茨海默病的危险中。相反,防止来自分解APP的分泌酶的保护性基因突变将减少细菌的产生,从而降低阿尔茨海默病的发生率。然而,在患有阿尔茨海默病的神经变性的患者中,在治疗和脑萎缩之间没有显著的关系,并且在患有阿尔茨海默病的患者中并不容易发现。

阿尔茨海默病的另一个特点是由不溶性纤维蛋白τ引起的神经原纤维缠结。τ使微管稳定,从而进一步维持相互连接的神经元轴突的稳定性。在阿尔茨海默病患者中,τ蛋白过度磷酸化和过磷酸化是第二个假设的发病机制。过度磷酸化的τ削弱了轴突,使其无法与微管连接,也形成了蛋白质肌肉细丝,并在后期形成神经源性纤维缠结。与淀粉样斑块相比,神经源性纤维缠结与神经元丢失和认知状态的关系更为密切。

阿尔茨海默病的第三和最古老的假说是神经递质。阿尔茨海默病患者脑中的胆碱含量低于无痴呆患者。通常认为,它是由产生基础核变性引起的,其将胆碱释放到皮层。在细胞水平,胆碱通常被认为有助于完成长期的增强,一种改变可用于存储记忆的神经连接的方式。

另一种神经递质是谷氨酸,与大脑皮层中的记忆和学习有关。阿尔茨海默病患者脑中谷氨酸的过表达提示慢性激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,这导致细胞内钙过载和兴奋性毒性引起的神经元死亡。

诊断挑战

早发性痴呆的发病是早发性痴呆的一种罕见形式,但半个世纪后,阿尔茨海默病的发病是一种罕见的阿尔茨海默病。直到20世纪80年代,人们普遍认为阿尔茨海默氏病是阿尔茨海默病的最常见原因,而痴呆不是正常衰老的一部分。

然而,很难进行诊断,且最广泛使用的诊断标准是1984年的NINCD-ADRDA标准(美国国家的状态、语言通信障碍和卒中研究协会制定的标准-阿尔茨海默病和相关疾病)表明,最可能的诊断只能通过尸检或脑组织活检来进行。

早期识别和准确诊断是临床试验中常见的问题。在III期临床试验中,多达25%的参与者被误诊。阿尔茨海默病患者脑组织中存在着许多异常类型的脑组织,因此即使脑组织的分析也不能进行准确的诊断。一项研究发现,超过半数的阿尔茨海默病患者可能患有梗塞,其中1/4的患者具有正常的认知功能和组织试验,以满足痴呆的病理诊断标准。老年斑和神经原纤维缠结在老年人中是常见的,这与临床症状无关。此外,脑血管疾病风险因素和相关疾病引起了阿尔茨海默病。

临床上,正常衰老与痴呆不同。但是年龄是痴呆的唯一最重要的危险因素,90岁以上的人比60岁以上的人更有可能患上痴呆。一些学者认为,正常衰老过程中认知功能和斑块和神经纤维缠结的逐渐下降促进了阿尔茨海默病的持续发展,其差异在于认知功能衰退程度。可以看出,使用明确的分界点来诊断疾病是任意的,并且容易受到社会环境的干扰。因此,需要进一步研究正常老化情况。

新的阿尔茨海默病临床和研究标准于2011年发表,而认知功能正常人群在阿尔茨海默病患者中也可能有特定的脑异常。该版本的标准还包括生物标志物和基因方面的最新研究进展。然而,写作小组认为,没有任何生物标记物能够提供高程度的诊断。

在轻度认知障碍患者或在鉴别阿尔茨海默病和其他类型痴呆时,对脑脊液中的A-、τ和其他复合物进行联合分析,可预测阿尔茨海默病的敏感性大于90%,特异性>80%。血液中A肽和τ的浓度并不是一个有效的预测指标,但最近的一项研究表明,10种脂质代谢产物(通过筛选数千种复杂物质)可以预测轻度认知障碍还是阿尔茨海默病特异性敏感性超过90%。然而,在完成这些测试的患者中,只有28人发展为阿尔茨海默病,因此需要进一步研究。

2004年,匹兹堡大学的研究小组发现,放射性物质可以与A肽结合,A肽可以被正电子发射断层扫描(PET)捕获,这可能是阿尔茨海默病的一种新的潜在成像方法。但最近的一项系统综述指出,淀粉样PET显像诊断正常脑和阿尔茨海默病的敏感性和特异性为85%,但在鉴别可能发展为阿尔茨海默病的轻度认知功能障碍患者时,特异性仅为56%。

在本综述中,还指出,与健康对照相比,阿尔茨海默病MR成像的典型特征是内部和海马萎缩,敏感性为75%。在任何情况下,临床诊断仍然是诊断疾病的最准确方法。

处理前景

胆碱能假说产生了一些治疗阿尔茨海默病的药物。抗胆碱是第二次世界大战期间的一种神经毒性药物或杀虫剂。1986年,他被发现是一种改善阿尔茨海默病患者认知功能的抗胆碱药。阿尔茨海默病患者的认知功能、日常活动和长期持续的1年行为可由Dodoczzi、Galanthamine和Cabalastatin轻微改善,而患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者的治疗由英国国家卫生和临床研究所批准。

Mejingang是一种NMDA谷氨酸受体拮抗剂,常用于糖尿病的治疗,能在短期内改善认知和行为。美金刚是NICE批准的唯一非胆碱酯酶药物,仅用于重症患者。在缺乏其他NMDA受体拮抗剂的情况下,美元是唯一阻断正常递质传递和谷氨酸受体慢性活动的药物。

2002年,英国批准梅景岗治疗老年痴呆症,到目前为止还没有其他新药获得批准。据报道,阿尔茨海默病患者5-羟色胺神经元数量减少。单胺氧化酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可以全面改善阿尔茨海默病患者的功能,但这种作用部分是由于上述药物的抗抑郁作用所致。其他针对潜在靶标的药物,如组胺、γ-氨基丁酸和腺苷,还没有得到充分的研究。

在过去,对阿尔茨海默病最令人失望的研究可能是Aβ肽治疗的失败。首次用Aβ进行主动免疫后,6%的患者发生脑膜炎,后期分析表明Aβ疫苗无临床疗效。结果发现,Aβ疫苗对脑脊液中Aβ疫苗水平无影响,对认知功能无改善作用。β单克隆抗体(solanezumab和basineuzumab)的第三阶段临床试验失败,原因是它们未能改善认知功能,因为它们未能取得主要结果。

由于缺乏令人信服的试验,禁止使用伽马促分泌酶抑制剂(Seagacestat和Avagacestat),以破坏其生产。TRAMIPOATE,一种GAMMA促分泌酶抑制剂,被认为能防止细菌聚集,但是该药物没有显示临床益处。新的或分泌酶抑制剂正在开发中。

Aβ肽的治疗失败,导致一些研究人员质疑淀粉样蛋白假说。另一方面,支持者则认为,β沉积应在发病的早期阶段加以预防。一项对家族性疾病及其子女的研究发现,A型β水平在其症状出现25年前就开始发生变化。

由于tau蛋白过度磷酸化发生在细胞中,所以比淀粉样蛋白更难以进行干预,因此它不那么有趣。修饰的亚甲基蓝似乎阻止tau聚集并形成神经纤维缠结。作为潜在的治疗希望,完成II期临床试验似乎很有希望,然后进行III期临床试验。正在进行预防tau磷酸化或tau抗体的相关药物临床试验。

由于缺乏有效的治疗,预防是非常重要的。最好的特点是保留患者职业和教育的早期认知功能。保持这种认知状态需要持续的心理刺激和社会参与,以避免可识别的危险因素,包括肥胖、高血压、糖尿病、缺乏运动和不良的生活习惯。

在第一个阿尔茨海默病例结束时,有人提到,当我们有能力从教科书的主要疾病分类中识别每一种疾病时,我们就会逐步上升到另一个高度。去年,德国研究人员发现罕见的早期基因-1 dna突变导致阿尔茨海默病的早期发病,从而最终了解阿尔茨海默氏病。

目前阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的研究预算是每年5000万英镑。这是癌症研究资金的十分之一,还有100万英镑用于健康和社会健康研究,其中13万用于研究癌症,只有5000美元用于研究阿尔茨海默病。在八国集团峰会上,戴维·卡梅伦提议到2025年(普通选举公民的年龄超过50岁)将痴呆症的资金增加一倍。

JeremyHunt补充道:我们希望到2025年这些疾病能得到治愈。这是一个很大的野心。这就像如果我们不盯着月球,我们如何谈论登陆月球?

克服斑块,神经原纤维缠结,脑萎缩是更困难,更难完成比登陆月球。

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