口服小分子靶向药物阿帕替尼开启大样本临床试验

这项前瞻性G 201研究(国家多中心第四期临床试验)包括不少于2000名晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者，他们没有通过二线化疗。一项前瞻性的、开放的、单臂研究旨在进一步评估阿帕替尼在广泛的患者中的安全性，特别是罕见和重要的不良反应，并进一步评估阿帕替尼在患者中的有效性。

为了确保受试者的健康和药物使用安全，以及所获得的数据是真实、有效和完整的，将使用电子数据采集系统(EDC)来收集、记录和报告受试者的数据。

从2004年Apatinib临床前研究开始到2013年5月完成第三阶段临床试验，经过10年的培训，Apatinib休克于2014年10月出现。恒利十年来，锐毅向前，阿帕蒂尼的自主研发之路，一直备受关注。对于晚期胃癌患者二线化疗失败后，阿帕替尼的成功上市无疑给我们带来了新的福音和希望。

会议是在组织者恒瑞公司董事长孙福阳的讲话下开幕的。恒瑞作为国家制药企业自主创新新药研发的领先者，仍坚持以安帕替尼治疗晚期胃癌的临床试验为宗旨，为人类健康服务，希望积累更多创新研发经验，为人类健康做出更多努力。

，共同主持了会议。

在这次会议上，中国医师协会循证医学委员会主席、北京大学循证医学中心副主任詹思炎教授详细分析了上市后临床研究的全球趋势和中国的现状，并从循证医学的角度对国内外临床研究水平进行了比较和分析。

同时，阿帕替尼治疗晚期胃癌的IV期临床试验(前瞻性G 201研究)的顺利启动，也是中国自主开发靶向药物能力的有力例证。本实验以亚洲人群为研究对象，充分考虑中国特殊的医疗环境背景，填补了亚洲人群低分子靶向药物领域的空白。

此外，复旦大学附属肿瘤医院李瑾教授对阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅰ-Ⅲ临床试验数据进行了解释和阐述。在Ⅲ期临床试验中，阿帕替尼对VEGFR-2具有较高的选择性抑制活性和较强的抗血管生成作用。晚期胃癌患者经二线治疗失败后的中位总生存期为7.6个月，比对照组延长2.6个月，死亡风险降低近40%。而阿帕替尼的不良反应大多是可预测的、可容忍的和可控的。

同时，恒瑞制药研发团队详细介绍并报告了G 201研究方案、安全管理、数据管理和统计方法，以及与项目监督和质量控制计划相关的测试。李瑾教授和秦树魁教授率领一组重点研究人员，结合抗血管生成药物的特点和特点，创新性地提出，对于晚期胃癌患者，即使根据RECIST标准有肿瘤进展，也可以根据RECIST标准进行一系列严格的标准审核，经研究人员批准和患者同意，仍可选择继续使用阿帕替尼，以增加可能的生存效益。

会议结束时，主要研究人员和副中心研究人员讨论和研究了临床试验中的各种可能情况，包括剂量、不良反应、病人的医疗和经济援助等。

在这次会议上，丁香园有机会采访了几位阿帕替尼临床试验的研究人员，并就阿帕替尼的第四次临床试验的目的、方法、设计思想和期望提出了问题。

丁香园：为什么试验的第四阶段选择调查阿帕替尼的安全性？在Ⅲ期临床试验中，阿帕替尼被用来延长晚期胃癌患者在二线化疗失败后的OS(总生存期)和PFS(无进展生存期)。为什么不在IV期临床试验中与其他一线和二线化疗药物联合使用阿帕替尼？

李瑾教授：我们之所以选择在这个IV期试验中调查安全性，是因为在II期试验中，第三阶段试验的病人人数相对较少，总共有400多名符合纳入标准的病人。因此，如果扩大样本范围，我们可能会发现在II、III期试验中没有安全问题，我们希望观察到，除了高血压等常见不良反应外，其他不良反应(如蛋白尿)也能确保医生在今后的用药过程中充分了解阿帕替尼的特点，以确保患者的安全。

安全性和有效性一直是药物开发中最重要的两个因素。这也是未来使用一线化疗药物的未来.发展方向。目前，一些领域已经独立开展了这一领域的临床研究。北京、上海和广州的几家大型医院正在探索阿帕替尼与一线化疗药物的结合。这封信不久将宣布这项研究的结果。虽然我们没有足够的证据证明联合用药必然会产生协同作用，但目前在二线化疗失败后使用阿帕替尼单药治疗晚期胃癌。有效。

丁香花园：阿帕替尼是VEGFR 2的靶向药物。中国胃癌患者的治疗将会发生什么变化？与以前诞生的一些胃癌药物相比，如果与曲祖单抗相比，阿帕替尼在未来会有什么地位？

秦树魁教授：我们都知道世界上有八种肿瘤。有人开玩笑说它是金刚八强。国外主要有四种肿瘤：肺癌、乳腺癌、结直肠癌和淋巴瘤。除了这四种肿瘤外，中国还有四种具有中国特色的肿瘤：肝细胞癌、食管癌、鼻咽癌和胃癌。

为什么他们是有中国特色的肿瘤？根据两点：

1.发病率高，死亡率高。我国人口仅占全球人口的1/4至1/5，但这四种肿瘤的发病率和死亡率几乎占世界的一半，远远超过其他国家和种族的发病率和死亡率。

2.在发病机制、分子生物学和免疫学特征、临床表现、分期及治疗策略等方面存在显著差异，影响预后。例如，在肝癌和胃癌的晚期，欧洲和美国的平均中位生存期为6至9个月，而中国为3至4个月。我国胃癌具有发病率高、死亡率高、晚期患者多、早期发现少等缺点和特点。

中国的医生有很好的手术水平。中国的胃癌和亚洲的胃癌都做D2手术是根部2手术，而欧美的胃癌多在根部0或根部1，但中国胃癌的现状如何？许多人已经无法在中晚期接受手术治疗，部分患者在手术后仍会复发和转移，保守治疗和化疗是一个重要原因，但化疗并不能解决所有问题，因此经过TOGA研究后出现了胃癌分子靶向治疗。

到GA。本研究为以HER2过度表达胃癌为主的分子靶向药物与化疗XP方案相结合，但HER2。在中国，超过表达的患者仅占12%的10%，或15%中最高的患者，那么大多数患者呢？85%88%的患者无HER2。过度表达，因此需要探索其他分子靶向治疗药物。

与国外同期相比，欧洲、美国和中国均有一种大分子药物ramuCirumab单克隆抗体，其中一种为VEGFR-2的单克隆抗体，另一种为经批准的抗VEGFR-2的单克隆抗体。尽管ramuCirumab在全球范围内是阳性的，但在亚洲却是负的。亚洲的亚组分析表明，日本或亚洲的病人与欧洲和美国的病人不同。另一方面，阿帕替尼在中国的临床试验中呈阳性，发病率很高。这是世界上第一个小分子，特别是针对我国高发病率的特征性肿瘤开发药物。

第二，它是一种口服药物，非常方便。注射存在许多问题，包括医院注射、注射费用等。阿帕替尼是一种口服药物，易给药，剂量易调整，更易保持血药浓度恒定。

第三，与国外药品相比，它的价格要低得多，每月不到2万美元，制药公司与慈善机构合作，向一定比例的病人提供药品，这也降低了给病人的费用。现在，Apatinib被用作第三行的标准治疗方法。一般认为Herceptin联合化疗治疗部分胃癌HER 2过表达，，但在第二线后世界上尚无药物可用。所以看起来没有办法，转身，但是有另外一个村庄，现在阿帕蒂尼是标准的治疗方式。

紫丁香园：正如你所说，3000份样品可以观察1000分水平的副作用.那两千箱够吗？

詹思炎教授：换句话说，肿瘤药物的研究太复杂了。我们通常所说的不良事件是，任何在药物治疗过程中发生的不良事件都被称为不良事件。肿瘤患者本身可能有多种症状和多种药物的联合使用，在这种情况下，如何区分药物的作用，原发疾病的作用，甚至联合使用药物的作用，包括饮食治疗、各种局部处方的作用。

因此，就抗肿瘤药物而言，据我所知，在III期研究中，约有60%的病人有不良反应，所以2000宗已足够。这与其他治疗领域的药物不良反应不同，而且原发疾病更容易鉴别，肿瘤本身也有很多不良事件发生。因此，法律要求是2000起案件。

丁香园：作为我国研制的一种小分子靶向药物，阿帕替尼在治疗晚期胃癌方面的突破是有目共睹的。在您看来，Apatinib研发的最大困难是什么？

孙主席：由于阿帕替尼是我国第一种进行临床试验的分子靶向抗肿瘤药物，在了解病人、了解整个试验和与专家沟通方面存在许多问题，其中计划的制定、试验中的一些安全问题和最终数据的统计在实践中变得客观而复杂。总之，我们遇到的最大困难是缺乏经验，特别是在方案制定、病人依从性和测试控制方面，我们在实验中不断摸索。

紫丁香园：阿帕蒂尼在中国的多中心临床研究取得了巨大进展。它是否考虑在一些国际或亚洲多中心研究中制定一些计划？

总经理周云舒：根据数以百计的临床病例资料，我们已经得到了CFDA的批准。我们希望通过IV期临床试验进一步验证药物的有效性和安全性。在获得足够的数据后，我们可以考虑进入日本或韩国的Apatinib市场。

丁香园：鉴于阿帕替尼在治疗晚期胃癌方面是一项突破，阿帕替尼在上市后的哪个方面将是阿帕替尼研究的重点？你会考虑推荐阿帕替尼在其他癌症领域的疗效吗？

方舒主任：去年11月，我们得到了胃癌的第一次诊断。目前，肺癌和肝癌仍在研究中。今年早些时候，肺癌领域的研究正式开始了相关的第三阶段临床研究。对肝癌的研究是由秦树魁总统领导的。目前，已有80名患者被纳入该组。这就是我们继续做的。