长期咳嗽是怎么回事？仍不见好转是因为方法没用对

日常诊疗中，我们常常会遇上一些夜咳和刺激性干咳患者，他们长期反复应用抗菌药物和止咳药，但咳嗽却不见好转，反而日益加重，甚至发展出喘息等症状，其实他们中很多人患的是哮喘。

哮喘是慢性咳嗽最常见的病因，约占成人慢性咳嗽病因的24% ~ 29%^[1]，日本一项研究表明以夜咳，刺激性干咳为主要特征的哮喘占成人慢性咳嗽病因的43% ^[2]。儿童慢性咳嗽患者中哮喘为病因的比例更高，达75%^[3]。

对于哮喘患者，咳嗽症状一般会先行于更典型的呼吸困难和喘鸣出现，而在急性发作初期亦可能作为哮喘发作的先兆症状；对于部分哮喘患者，咳嗽甚至成为主要或唯一的症状，这类哮喘被称为咳嗽变异性哮喘 (CVA)^[1]，夜咳和刺激性干咳是其重要特征^[1]。我国以赖克方教授牵头的研究显示慢性咳嗽中近三分之一是CVA。

最新研究表明，CVA是典型哮喘的早期阶段，不受控制、反复发作的CVA可能进一步损伤小气道功能和肺功能，并最终发展为典型哮喘^[4]。针对不同年龄群咳嗽变异性哮喘（CVA）患者的研究发现，成人CVA患者至少有30%会在数年内发展为典型哮喘^[5-6]，儿童进展为典型哮喘的比例更高，达50%以上^[3、7]，而典型哮喘急性发作不仅给患者的生活质量带来严重干扰，加重肺功能损害，甚至可导致死亡，因此以咳嗽为主要表现的哮喘需早诊早治。

由于遗传基因的个体差异以及导致哮喘诱发的外界致敏性或/和非致敏性刺激物质的质和量的不尽一致，导致了机体的反应各异。在支气管哮喘发病过程中，某些致病因子刺激气道上皮下的咳嗽受体，通过迷走神经通路直接引起咳嗽，或者通过引起局部支气管收缩间接引起咳嗽发作。

研究表明以咳嗽为主的哮喘存在大气道狭窄，由于大气道咳嗽受体极丰富，故表现为咳嗽为主；而典型支气管哮喘因炎症既作用于大气道又作用于周围气道，因此除咳嗽外，还会出现喘息及呼吸困难等症状^[8]。

目前多数研究显示CVA在病理生理学特征及相关的免疫-炎症反应机制方面与典型哮喘相似[8]，均存在气道炎症和气道高反应性。和典型哮喘患者一样，以咳嗽为主要表现的哮喘患者存在痰液嗜酸性粒细胞（EOS)和炎症介质增加，气道平滑肌肥大细胞浸润性炎症^[9-10]。一项横断面研究发现^[11]，与健康对照者相比，CVA患者活检标本粘膜固有层的EOS显著增加，其程度与典型哮喘者相似，且与CVA严重程度相关。

以咳嗽为主要表现的哮喘和典型哮喘还具有相似的气道高反应。一项研究入组29例非吸烟CVA患者，22例典型哮喘患者和20例健康对照者。在1年观察期内，比较单纯CVA患者、典型哮喘患者和健康个体的咳嗽敏感性，发现CVA患者和典型哮喘患者的PD35Grs指数相似，即CVA患者同样具有气道高反应性^[12]。因此，对于以咳嗽为主要表现的哮喘，气道高反应性和气道炎症均是治疗关键。

2015版咳嗽的诊断与治疗指南^[13]指出，CVA的治疗原则与典型哮喘相同，推荐使用吸入糖皮质激素（ICS）和支气管舒张剂（β₂受体激动剂）的复方制剂（1B）。

支气管扩张剂是控制气道高反应的首选药物。速效β₂受体激动剂是治疗急性支气管痉挛最有效的药物^[14]，而长效β₂受体激动剂舒张支气管平滑肌的作用可维持12小时以上^[13]。

LABAs根据起效时间分为速效β₂受体激动剂（FABA）和慢效β₂受体激动剂，FABA既长效又可快速起效，能快速、持续地控制咳嗽症状^[13]。

ICS是抑制气道炎症最有效的药物，吸入后可迅速到达炎症部位局部，直接抑制与哮喘有关的炎症细胞，降低炎症细胞释放炎症介质，增加黏液的清除，并降低气道高反应性^[15-16]。两种成分还可以增效互补，起到协同作用^[17]。

规范的治疗对于以咳嗽为主要表现的哮喘患者意义重大。国内邱忠民教授的研究显示有近30%的CVA患者单纯使用支气管扩张剂无效，因此对于仅有咳嗽症状的哮喘患者，ICS/FABA可快速控制气道高反应，直击气道炎症，迅速控制咳嗽症状，还可阻止以咳嗽为主要表现的哮喘进展为典型哮喘 。

多项国内外研究发现，使用ICS治疗的CVA患者，进展为典型哮喘的比例为7.4%~13.6%，而未吸入或不规范吸入激素组进展为典型哮喘的比例为26.3%到50%不等要^[18-20]，ICS可大大降低CVA患者进展为典型哮喘的几率。