阿尔茨海默病认知损害的研究进展

一.MCI的结果和早期筛查

结果1.MCI：大量研究表明，MCI向痴呆的转换率远高于正常老年人。影响MCI预后的主要危险因素为高龄、文化程度低、焦虑、高血压、糖尿病、高脂血症、载脂蛋白E(ApoE)4基因及心脑血管疾病。遗传因素在痴呆发病机制中起着重要作用，尤其是在AD发病机制中。ApoE 4被证明增加了AD的风险和MCI向AD的转换率。

然而，对MCI对AD转化的危险基因的研究尚不多见，主要集中在APOE基因对MCI预后的影响上。其他已知的AD易感基因在MCI预后中的作用尚不清楚。一方面，MCI向痴呆的高转换率表明MCI是痴呆的高危人群，另一方面也支持MCI是痴呆的前期或早期阶段。

然而，并不是所有的MCI患者都转化为痴呆。这可能与MCI不同亚型(如稳定型MCI和进行性MCI转化为痴呆等)的存在有关。不同研究对MCI的不同诊断标准。

2.辅助检查2.MCI：目前尚不能通过实验室检查诊断MCI，但仍依赖于神经心理测试和医生的临床判断。近十年来，神经影像学和体液标志物等客观指标有助于提高MCI的诊断准确率，预测MCI的转化和预后。结构磁共振成像(MRI)显示，监测MCI患者颞叶角的体积有助于鉴别稳定的MCI和进展性MCI。海马体积越小，转化为AD的可能性越高。

此外，心室增大和全脑体积萎缩的年变化率也与MCI向AD的转化密切相关。弥散张量成像(DTI)显示MCI也有异常的白质结构，有助于MCI亚型的鉴别。纵向DTI研究发现，左侧海马的扩散率有助于预测MCI向AD的转化。

功能磁共振成像(FMRI)研究发现AD和MCI激活的功能区域明显多于正常老年人，MCI组的激活区较AD组增加，提示代偿性功能激活区随着疾病的进展而逐渐减少。其他神经成像技术，如β淀粉样蛋白显像和葡萄糖代谢显像，也已被广泛的研究证明，以促进诊断和监测的MCI。

脑脊液（CSF）与脑组织的接触可以直接反映脑组织的病理变化，是生物标志物的理想来源。TauAβ42、总tau和磷酸化tau已被确定为AD的诊断标志物，可预测MCI为痴呆的预后(阳性预测值>90%)。

近年来有几种新的ADCSF标记被报道，如Sapp(溶液)、VLP 1(Visin Likeproteinl)和YLK 40(几丁质酶3类1)。VLP 1和YLK 40有助于预测健康老年人的认知进展，但其结果还有待进一步验证。血液是发现MCI及其结果标记物的理想标本，因为它易于获取和检测。

结果表明，血浆Aβ42≤Aβ40比值降低是AD发生的危险因素。Ray等人2007年，蛋白质芯片技术首次发现了18种可作为AD外周生物标志物的细胞因子。同时，这18种细胞因子的基线水平也有助于早期发现MCI合并AD。应指出的是，大多数已报道的MCI和痴呆外周标志物尚未得到充分的反复验证，不能成为临床应用的有价值的诊断和监测指标。

在轻度认知损害(MCI前)之前，没有临床表现，但神经病理改变或症状非常轻微。目前的研究大多集中在痴呆阶段，但目前已有大量神经元死亡，对此阶段的治疗效果往往不佳。

在痴呆前阶段对AD的识别和干预可能会延迟或逆转AD的进程，以预防痴呆。然而，目前临床上尚难以准确识别和诊断MCI前期和MCI期AD。

二、认知损害的遗传基础和发病机制。

一、认知损害的遗传基础：大量研究证实基因与AD发病机制密切相关。发现的AD相关基因主要包括APOE基因、前体1基因、前体2基因和淀粉前体蛋白(APP)基因。研究表明，APOE4基因参与调节Aβ的产生，并通过星形胶质细胞和神经元影响Aβ的清除，从而影响淀粉样蛋白的形成和沉积。

同时，APOEe 4基因不能有效地维持τ蛋白与微管蛋白连接的稳定性，不能抑制τ蛋白的自聚集，从而导致双螺旋纤维的形成。PS1和PS2基因突变可导致细胞骨架和细胞内钙信息紊乱，增加细胞对凋亡信号的敏感性，促进β-淀粉前体APP的过度磷酸化，改变APP的剪切过程。加速神经原纤维缠结和神经炎性斑块的形成。

最近的几项全基因组关联研究发现，CLU(丛集素)、CR1(补体组分(3b/4b)受体1)、BINI(桥联整合子1)和PICALM(磷脂酰肌醇结合clathrin组装蛋白)也与AD密切相关，并在不同人群的不同研究中得到证实。虽然这些易感基因在AD中的作用已经确定，但它们的作用仍然不是很重要，需要更多的研究来识别潜在的AD易感基因。

2.AD的发病机制：目前，AD的病因尚不清楚，发病机制尚不完全清楚。AD的特征性病理改变主要是淀粉沉积引起的淀粉样斑和微管过磷酸化引起的神经纤维缠结。针对这些病理变化，提出了多种致病假说，包括β-淀粉样蛋白瀑布假说和τ蛋白假说。

各种蛋白激酶参与tau磷酸化，包括糖原合成酶3(GSK3)、周期性蛋白依赖性激酶5和有丝分裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶。其中，GSK3被认为是AD发病机制中最重要的蛋白激酶。

近年来，越来越多的研究表明轴突转运功能障碍也可能是AD的重要机制之一。研究表明，任何导致轴突转运紊乱的原因都会导致轴突肿胀，导致微管依赖的转运障碍，从而导致重要物质不能转运到轴突终末，影响轴突终末与细胞体之间的通讯，造成突触功能障碍，导致认知和记忆功能障碍。另一方面，轴索肿胀导致细胞内Aβ积聚，异常的Aβ积聚不仅进一步加重轴浆转运紊乱，而且还引起老年斑块、神经纤维缠结、炎症反应等一系列病理改变。

这些都加剧了神经元的死亡，中断了细胞间的通讯，并最终导致认知障碍。由于上述假设不能完全解释AD的其他病理改变和临床表现。有些人提出了突触损伤、细胞周期异常、线粒体功能损害和氧化应激损伤等假说，但这些假说也存在种种缺陷，不能完全阐明AD的发病机制，有待进一步研究和澄清。

第三，认知障碍的干预治疗

1.对症治疗：由于AD病因不明，目前尚无有效的治疗方法。对症治疗药物可分为两类：乙酰胆碱酯酶抑制剂(包括多那普利、加兰他明和李斯特明)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(如Mejingang)。这两种药物虽然能缓解AD症状，改善认知功能，但不能预防或逆转疾病的进程。

2.抗A型β治疗：抗A型β药物不仅可以缓解AD的症状，而且可以延缓疾病的发生，甚至可以达到治疗的目的。这类治疗药物主要包括免疫抗体类药物和酶调节剂等。目前，对AD免疫防治研究最深入的是疫苗NA 1792，抗原为Aβ42，但部分脑膜炎患者在二期临床试验中终止试验。

近年来，基因免疫分析技术在疫苗制备中得到了广泛的应用。基因治疗通过在动物细胞中表达编码蛋白来诱导免疫应答，成为免疫治疗的一个新方向。因为APP可以被α分泌酶降解，也可以由β分泌酶和γ分泌酶产生β片段。抑制β分泌酶和γ分泌酶活性或增强α分泌酶活性可诱导A型β降低，延缓蛋白斑块的形成。

α分泌酶抑制剂对Aβ40和Aβ42有抑制作用，对小鼠和灵长类动物均无毒性。FDA已经批准了伽马分泌酶抑制剂的第一期临床试验。

3.抑制τ磷酸化治疗：鉴于过磷酸化在AD发病机制中的作用，寻找低毒高效τ磷酸化抑制剂已成为AD治疗的新研究目标之一。其中GSK 3是新药开发的主要目标。GSK-3抑制剂已被发现或正在开发中，如氯化锂、靛玉红、黄芩酮等.

然而，这种药物的发展面临着巨大的挑战，因为除了τ蛋白外，激酶还磷酸化许多其他底物，参与神经递质释放等生理过程。抑制激酶活性可能会影响这些过程。此外，各种蛋白激酶和磷酸酶参与τ蛋白的磷酸化，并且某些酶抑制剂可能难以将τ蛋白的功能恢复到正常。因此，寻找高度选择性蛋白激酶抑制剂仍需要大量工作。

四.前景

从流行病学、分子生物学、神经影像学、遗传学、动物模型和神经心理学等方面对认知功能损害复杂发病机制中多靶点作用的早期临床影像学特征、发病机制、遗传机制、外周标志物和药物进行了研究和探讨。建立适合我国国情的MCI筛查量表和诊断标准，有利于MCI和痴呆的早期发现和诊断，进一步明确MCI和痴呆的病因和发病机制，找出干预方法，从根本上防治痴呆。