那人那时那事Ⅳ---2 神奇药物---- 阿司匹林

本期是“那三”本学期第四季第2期作品，也是总第54期作品。

本期主打   1899年3月6日 阿斯匹林获准上市

（本期内容只是讲述故事，不作为医疗参考）

阿司匹林从19世纪末诞生到现在，已经有100多年的历史，在这100多年间，药物学，特别是西药合成学和机理学飞速发展，各种新型药物百花齐放、各显神通，但阿司匹林这个老牌经典药物在更新换代的大潮中依然能够屹立不倒。

到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

这是一个传奇，但传奇背后的历史却不是每一个人都知道的。

原身——柳树皮

人类很早就发现柳树类植物提取物(天然水杨酸)的药用功能。古苏美尔人在泥板上记载用柳树叶子治疗关节炎。公元前1534年，古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树用于消炎镇痛。公元前400年，古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶来减轻分娩的痛苦。1758年英国Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效。

中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。据李时珍《本草纲目》记载，“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血、治湿痺，四肢挛急”。

在文艺复兴之后的17、18世纪，随着化学学科，特别是有机化学的飞速发展，人们逐渐认识到，某些植物之所以有特殊的药用效果，是因为植物里含有特殊的有机分子，正是这些分子起到了药效。

人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以至于具有这样神奇的功效，直至1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria成功地从柳树皮里分离提纯出活性成分水杨苷(Salicin)。因为它的酸味，人们通常称它水杨酸，才解开这个千年之谜。

1838年，Raffaele Piria从晶体中提取到更强效的化合物，并命名为水杨酸。

1852年，蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。

（菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann,1868 –1946））

1897年，德国拜耳的药物化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann,1868 –1946），由于父亲患有严重的风湿，而服用水杨酸钠又胃疼，于是，他希望儿子能制造出来一种不伤胃的风湿药。

为了解除父亲的痛苦，他查阅了大量资料，对水杨酸的提取工艺进行了精心的改进，终于，在1898年8月10日，合成了乙酰水杨酸！实验表明，乙酰水杨酸可以明显减轻水杨酸的酸性所造成的“烧心”的症状。

后来，霍夫曼根据水杨酸可以从绣线菊中提取出来，把绣线菊的拉丁名称“spiraea”中的“spir”放在中间，以“乙酰化”acetylation的首字母“a”打头，词尾加上药物的后缀“in”，就成了——“Aspirin”，阿司匹林，这一长青灵药，宣告诞生。

但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。

，。在这种情况下，，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。，还把他关进了集中营。

第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜耳公司的特许，查阅了拜耳公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。

说完了发明人，我们再说说阿司匹林的发展。

首先，为什么阿司匹林能够治病呢？这个问题直接决定了阿司匹林后来的命运。

先说一位科学家，他叫罗伯特范恩（John Robert Vane，1927-2004），从小，范恩就对科学问题非常感兴趣。二战爆发后不久，为了躲避德军的空袭，一家人总是要挤到住宅后院挖出的防空洞里。父亲不大干涉儿子的实验，周围总是这里那里的爆炸，儿子也小小的贡献几次，没什么大不了。况且，儿子喜欢化学，也是他希望看到的。他找来材料给儿子搭了个木板棚。棚子搭好后，又安上了一个工作台，再接上煤气与水源，你别说，还真是一间挺不错的实验室呢！有了自己专属的实验室，小约翰·范恩终于可以自由自在地搞他的小玩意儿了。正是在这间小实验室里度过的快乐时光，培养起他对化学的挚爱，更培养了他的动手能力。大学毕业后，约翰·范恩来到了牛津大学，开始了药理学研究。

20世纪60年代末，范恩改进了一种生物活体检定方式，并将其称为“级联表面灌流测定法”。具体说就是将动物的胃，肠等部位的肌肉切下扩展成带状，在一种叫做克雷布斯液的中性溶液中浸泡一段时间，浸泡时保持液体流动。

位于上游的组织来自豚鼠，一般是肺脏（可能已经含有某些药物），事先给它注射蛋清中的一种成分，使它与克雷布斯液接触时产生强烈的过敏反应。这时，肺脏就会向溶液中释放某种物质，并随溶液到达位于下游的另一块来自兔子、老鼠、或其他动物的组织。如果下游的组织出现抖颤，扭动或其他明显变化，就说明它对上游豚鼠肺组织所分泌的某种成分产生了反应。

不久，他和助手普里西拉·派珀就发现了一个奇怪的现象。当豚鼠的肺脏发生了过敏反应后，因反应所分泌的物质也被中性溶液带到了位于下游的六种不同的动物组织，有鸡的直肠、老鼠的胃，还有兔子的主动脉血管等。他们在溶液中加入了各种化学成分，以中和豚鼠肺脏分泌物中的某种物质，可是那段来自兔子主动脉的血管却发生了大约30秒的抖颤，这说明，有一种未知的物质没有被中和。

这是一种什么物质呢？谁也不知道。于是，范恩给这个神秘的未知物质起了个临时称呼，叫“兔子主动脉致颤物质”，并根据英文（rabbit aorta-contracting substance），将这种物质缩称为“RCS”

由于范恩的助手派珀此前曾用阿司匹林做过五年的实验，于是，她建议范恩向豚鼠的肺组织加入阿司匹林看看效果。结果发现，如果将豚鼠的肺脏在浸入溶液之前加入阿司匹林，遇到溶液的肺脏仍然会过敏，但是兔子的主动脉却不会抖颤，也就是说，阿司匹林阻止了这一RCS的分泌。

（自画的图，供参考）

1971年4月的一个周末，范恩正在家里构思论文，猛然间一个想法在他的头脑中闪过：“这个RCS会不会是前列腺素的一种呢？而且是没有被查证出来的一种？”如果真是这样，阿司匹林就可以阻断前列腺素的生物合成，难道这就是阿司匹林的作用机制？有时候，科学史上最棘手的问题，往往就靠天才人物难得一见的直觉来解决的。

很快，范恩就通过实验证实，阿司匹林的确阻止了前列腺素的生成，继而前列腺素引起的发热、炎症、疼痛就都缓解了。

1971年6月23日，在英国著名的《自然》杂志上，约翰·范恩与普里西拉·派珀发表了论文《阿司匹林类药物阻滞前列腺素合成的机制》，很快，他们的论文就得到了频繁的引用，成为了科学史上最有名的文章。

接下来，我们还要介绍一位医生。

1950年，美国西部的一位医生克雷文（Lawrence L. Craven，1883-1957），观察到了他的患者在接受扁桃体手术之后，由于嚼服含有阿司匹林的口香糖而出现了伤口渗血不止的情况，难道阿司匹林能抗凝？于是，他开始建议他的病人小量服用阿司匹林，最后，大约有8000人同意这样做。

结果，“在整整八年时间里，在认真按照这一建议服药的人当中，没有发现一例明显的冠状动脉血栓或脑血栓发作。”显然，“服用阿司匹林是一种安全可靠的预防血栓的措施。”更令人遗憾的是，克雷文的开创性发现并没有得到应有的重视，转眼二十年过去了。

1971年2月至1973年9月，约翰·奥布莱恩与彼得·艾尔伍德进行了为期30个月的实验。实验吸纳了1239名已经发作过一次心肌梗死的男性病人参加，方法很简单，就是实验组成员每天服用300mg阿司匹林，而对照组成员则服用安慰剂。结果是阿司匹林可以将死亡率降低约24%。

20世纪80年代，美国的流行病学家查尔斯·海尼肯斯动员了全美22071位40岁以上的男性医生参与了一项实验。方法也是一半的人服用阿司匹林，另一半的人服用安慰剂，以此观察阿司匹林是否可以预防心脏病的发生。

实验进行到第五年，也就是1988年时，负责监督实验全过程是否安全，执行过程是否符合道德规范的安全小组及时叫停了这项实验。这是为什么呢？因为到那时为止，二万余人当中一共发生了293例心肌梗死发作，其中189例发生在对照组，而服用了阿司匹林的一组发生了104例，两组数字相差44%，这足以说明阿司匹林在预防心肌梗死方面是起了重要作用的。如果再继续实验，将会使服用安慰剂的对照组面临着心脏病发作的可能，这实在是有违道德。于是，实验被叫停了。

（阿司匹林的多种用途）

科学上的重大突破在很多情况下都是一个人又一个人接续着别人的脚步前行，各自以自己的小小成就，最后拼接成宏大全图的过程。科学研究的脚步永不停止，希望我们听到更多的好消息！

（本期部分内容参考自百度百科，在此表示感谢！）

回顾往期请关注“那三微信公众号”（nasan0930）点击“查看历史消息”

提供素材，提出问题请发送邮件至 nasan521@163.com

再次感谢您的支持！